ImagingAPP
Au cours des dernières décennies on a considéré la Maladie d’Alzheimer comme le résultat d’une agression toxique à vie du cerveau par la production excessive et continue du peptide bêta-amyloïde (A-bêta). L’autre hypothèse consiste à considérer la MA comme la conséquence de l’échec d’un mécanisme homéostatique de la santé du cerveau. Quel pourrait être ce mécanisme au niveau cellulaire ?
L'équipe ImagingAPP
Bassem Hassan
Neuroscientifique et chercheur ICM
Sujet d'étude
La maladie d’Alzheimer (MA) peut être envisagée de deux façons. Au cours des dernières décennies, la tendance était de considérer la MA comme le résultat d’une agression toxique à vie du cerveau par la production excessive et continue du peptide bêta-amyloïde (A-bêta), un produit protéolytique du précurseur de la protéine amyloïde.
Cependant, les résultats de plusieurs essais cliniques récents suggèrent que l’A-beta est un déclencheur très précoce de la MA et non un facteur toxique progressif tout au long de la vie. Si tel est le cas, la propagation de la pathologie qui aboutit finalement à la MA clinique doit nécessiter un mécanisme cellulaire en aval de l’A-bêta. Par conséquent, l’autre hypothèse consiste à considérer la MA comme la conséquence de l’échec d’un mécanisme homéostatique de la santé du cerveau.
Ce changement de paradigme dans notre façon de penser la MA reste spéculatif et nécessite une preuve de concept directement dans des modèles humains. L’avènement des neurones humains dérivés des iPS et l’édition du génome par CRISPR rendent cela possible. Quel pourrait être ce mécanisme au niveau cellulaire ?
Découvertes
Nous proposons que la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) soit une protéine nécessaire à l’homéostasie cellulaire neuronale. En outre, nous proposons que la MA soit le résultat d’un déséquilibre dans la fonction physiologique de l’APP. Nous avons démontré que l’APP se recycle par différentes voies dans les compartiments endolysomaux des neurones corticaux de souris.
De plus, nous avons fait la découverte surprenante que l’APP est un récepteur d’une classe importante de protéines sécrétées appelées Wnt. Le trafic spécifique de l’APP dans les neurones dépend de la Wnt à laquelle il se lie.
Enfin, nous avons montré que la liaison à Wnt3a réduit la production de A-beta et que Wnt5a l’augmente.
Ce travail est publié dans la revue de référence eLife – 9 septembre 2021
Ensuite, nous avons utilisé des cellules souches humaines pour générer des neurones dépourvus d’APP afin de comprendre son rôle dans le cerveau humain en utilisant des modèles de culture cellulaire et d’organoïdes cérébraux.
Nous avons découvert que l’APP, en partie par son activité en tant que récepteur Wnt, régule le moment du développement du cortex humain. Ce travail et les résultats obtenus sont présentés dans la publication ci-dessous de Science Advances – 16 juin 2023.
Poursuite du projet
Avec le fait que la perte d’APP entraîne une létalité développementale de près de 60% chez l’homme et un cas clinique de microcéphalie due à la perte d’APP, nos résultats signifient que l’APP joue un rôle spécifique et inattendu dans le développement du cortex humain. Nous continuons à explorer cet aspect de la fonction de l’APP.
Organisme impliqué
